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我只是个普通人,只不过得了两次诺奖而已

图片:Public Domain

圆的方块,科普作者,公众号【圆的方块】

弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)坚持认为自己是个普通人。

弗雷德里克·桑格,图片来源:Wikipedia
智商一般,成绩普通,学生时期没拿过奖学金;
靠不拿工资才找到了一份科研工作,实验台就紧挨着养小白鼠的笼子;
一辈子只做了两三个课题,几乎没怎么发论文;
更没有任何行政职务,甚至连个教授都不是。

就是如此普通的一个人,得了诺贝尔奖,两次

一个富二代的选择

桑格数学不好,因此大学就选了生物化学专业。

1939 年,21 岁的桑格本科毕业,走到了人生的岔路口,问出了那个年纪所有人都困惑的问题:“我将来应该干什么工作?

打量了下自己,觉得做研究还蛮有意思,于是桑格写信给一些学校,看能否争取到相关的工作。

讲道理,以桑格如此普通的简历,是难以打动各大教授的。他想了想,于是在求职信后面加了一句“我不缺钱,可以不拿工资”。

恩,桑格家有钱。如果不做科研,他就只能去继承万贯家产。

不出意料,教授们很欢迎这种自带工资的劳动力,纷纷给他递来橄榄枝。最后他选择了剑桥的一个实验室。

就这样,桑格开始了他的研究生涯。

蛋白质测序——埋头苦干换来的诺奖

桑格确实不是聪明人,起初他所能做的,只是跟着研究员一起做实验。

当时,桑格的实验室在地下室,终日不见阳光。而且因为跟人合用的关系,他工作台紧挨着养小白鼠的笼子。然而,除了觉得邻居们味道不好,桑格对自己的实验室十分满意。

逐步适应了科研之后,桑格渐渐独立开展起了工作,而他的目标是给蛋白质测序。

受技术条件所限,当时人们对蛋白质的结构了解不多,甚至一度认为蛋白质是一种无序的高分子结构。

为了明晰蛋白质究竟长什么样,桑格选择了胰岛素作为研究对象。这一选择有两方面的考虑:一是因为胰岛素作为生物体内常见的蛋白质激素,具有极大的研究价值。另一个原因则是易于获得,胰岛素是当时世面上少数几种可以买到纯净蛋白质之一。

桑格研究发现,胰岛素并不是一种无序结构,而是由两条长肽链组成,分别含有 21 和 30 个氨基酸。

桑格和胰岛素模型,图片来源:achievement.org

为了测定这些氨基酸的序列,桑格自己发明了一种试剂,可以把这些长肽链分解成只含有两到三个氨基酸的短肽链。随后,在通过电泳等方法确定每个短肽链的头和尾的次序。

这还没完,桑格还要将测序好后的短肽链重新拼凑回原来的长链,以最终确定整个胰岛素的氨基酸序列。

这项工作听起来简单,但实际操作中却有着巨大的工作量。大体相当于把完整的拼图拆碎,之后蒙着眼睛再把它们恢复原状。

就这么拆解、测试、拼合氨基酸,如此反复,很难谈得上有多大的成就感。这个看不到尽头的拼图游戏,即使充满天真的孩童,也不见得坚持很久。

但而且这项工作,桑格一做,就是 10 年

“我很喜欢这项研究,不用跟别人攀比进度,只要做好分内事就可以了”,桑格如是说。

结局当然是个励志故事,他成功了。

桑格推翻了原本蛋白质是无序高分子的推论,证明了它其实是氨基酸的特定序列。这项研究极大推进了生命科学的发展,并给桑格带来了 1958 年的诺贝尔化学奖。

如果要分析桑格取得这项成功的原因,基本可以用“大力出奇迹”来形容。

正如诺奖委员会对他的评价:“有些时候,重要的科学发现是突然出现的——如果时机恰当,而前期研究也足够成熟的话。但桑格的发现却不属于这一种,测定蛋白质的结构是多年努力和辛勤工作的结果。”

1958 年诺奖得主合影,桑格(左 4)年仅 40 岁。图片来源:achievement.org

DNA 测序——他的第二个诺奖

一般来说,科学家的一生,从辛苦努力开始,到荣获诺奖结束,起承转合,已经接近圆满。尤其是桑格这种不算天才的人物,取得如此成绩,已经是上天待他不薄。

给蛋白质测序后的漫长十年,桑格在科研上几乎毫无建树。他没发任何一篇文章,成果几乎空白。人们更加坚信了这样的猜测。毕竟,我们对诺奖得主也不必有更多的奢求。

然而,桑格对外界的这些质疑满不在乎,还是老样子,默默做着实验,哪怕家中的抽屉里躺着一枚金色奖章。

他现在的研究目标是 DNA

DNA,全称脱氧核糖核酸,其中书写着人类生命的终极密码。20 世纪中叶,随着表征技术的发展,人们开始一点点地揭开 DNA 的神秘面纱。在这一浪潮中,最著名的无疑是克里克和沃森,他们如有神助般证明了 DNA 的双螺旋结构。

在此基础上,人们想更进一步确定 DNA 的组成。当时的学界已经探明了 DNA 是由四种核苷酸排列组合而成。如果能解析这些核苷酸的顺序,势必能更为深入地解读人类这一本天书。

桑格现在的工作,就是想给 DNA 测序。

这项任务要比蛋白质测序难很多。主要因为在序列的数量上,一条 DNA 上的核苷酸数量要比胰岛素中氨基酸数量多几个量级。

面对如此艰巨的挑战,桑格的应对策略只有一个——埋头实验

按他自己的话说,“科学家主要有三个能力:思考、交流和行动。我比较擅长最后一个,思考也还行,但是不太会交流”。

为了这个课题,他推掉了几乎所有的行政职务,包括研究所的主席,课题组的负责人,或是项目的评审专家等等。

而且,在旁人看来,桑格几乎没有什么爱好。据说他尝试过板球,这项运动在当时风靡一时。但多长时间就失去了兴趣。显然,他还是喜欢显微镜和移液枪。

他唯一的休闲活动就是坐在一艘船上,到河中间静静地漂一会儿。

即使坚韧如桑格,实验的难度仍然超乎想象。

那个时期,桑格的实验记录本上,出现最多的结论是“这个方案就是浪费时间……得从头再来”,心酸程度如同一个为毕业挣扎的研究生。

命运倒是不亏待勤勉者。从测序蛋白质后,经过近 20 年隐修般的工作,这位自认并不聪明的科学家,终于开发出了一套高效的 DNA 测序方法,名为“双脱氧链终止法”。后来也被称为“桑格法”。

通过这种方法,桑格带领他的团队成功完成了一种噬菌体的基因测序,其中共有 5386 个核苷酸。而之前,人们所能测定的核苷酸数量,最多只有 80 个。

随后,这套方法逐渐演变成了世界通用的 DNA 测序手段,并为浩荡的“人类基因组计划”拉开了帷幕。

桑格在观察一个 DNA 分子模型(应该是摆拍),图片来源:achievement.org

1980 年 10 月,一通来自瑞典的电话,再次在桑格的案头响起。

因为“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”, 弗雷德里克·桑格获得了当年的诺贝尔化学奖。

尾声

同你想的一样,双份诺奖加持的桑格,仍然活跃在实验室中。

只不过他意识到了自己的极限,“DNA 测序是我科研的高峰,随后的工作只是在走下坡路了”。

1983 年的某一天,桑格突然感到自己已经够老了,于是停下了实验并宣布自己退休。

他放下了移液枪,从此离开了实验室,离开了科学。

桑格拒绝了女王的封爵,搬到乡下小屋,一心打理起了花园。

桑格和他的花园,图片来源:achievement.org

2013 年,95 岁的弗雷德里克·桑格在睡梦中离世。

一个普通人,安然结束了一生。

本文首发于【我是科学家 iScientist】

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