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有没有一种可能,把所有的疫苗都做成「糖丸」?

图片:rawpixel / CC0

脊髓灰质炎疫苗为什么可以做成「糖丸」?其他疫苗可以吗?

李旸,外科医生十五年丨百歌医学创始人丨医疗工作者和医学教育创业者丨万赞贴后→医学科普者

谢邀!

脊髓灰质炎疫苗(Polio vaccines原本就是有两种:

① 糖丸的口服疫苗:成分是减毒活疫苗(Attenuated Vaccine),也就是活的病毒,但是毒力轻微到忽略不计。
② 注射的疫苗:成分是灭活疫苗(Inactivated vaccine),也就是死了的病毒。

先要谈一下脊髓灰质炎(Poliomyelitis)这个病是怎么回事儿?

致病因素,是脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)。这个病毒是正链单股RNA的,小RNA病毒(Picornavirus)属的,其他的兄弟姐妹还有:

  • 鼻病毒
  • 柯萨奇病毒(Coxsackie viruses):比如手足口病
  • Echovirus:可以得心肌炎
  • 甲型肝炎病毒(Heptitis A virus, HAV):得甲型肝炎,比如N多年前的上海毛蚶肝炎事件

这家儿的病毒,有些是明显粪口途径传染的,比较有代表性的就是脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)甲肝病毒。(参考:为什么很多中国人爱喝热水?

进一步看这两个病毒,他们并不是一个仅仅通过粪口途径(oral-fecal),从嘴到肛门走一遭,顶多在肠道闹个腹泻就走的那种,他们还会猛烈地攻击别的地方:
  • 甲型肝炎病毒(Heptitis A virus, HAV):闹完肠道入血之后,有些会去攻击肝脏而导致肝炎。
  • 脊髓灰质炎病毒(Poliovirus):闹完肠道入血之后,有些会去攻击神经系统。之所以被人类强烈地记住,就是因为它能猛打脑和脊髓的运动神经元,而造成人类的瘫痪。

而实际上,只要食物里面混有这病毒,从咽喉开始一直到肠子,整个的消化管,都可能成为脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)的登陆点,甚至有人把这个疾病的传播方式称作“粪口途径”+“口口途径”。

这就像二战盟军登陆诺曼底,打开西线战场一样。实际英法之间,有很多窄的海峡都可以选择,这对于防御者来说,难度是很大的,太难估计到攻击时间、地点、攻击强度等了。

所以,如果德军在英吉利海峡里面放一种大螃蟹,一见到盟军的船,就能夹住,让它们根本开不能到对岸,行不行呢?

很多动物,包括人类,可以分泌一种免疫球蛋白,名字叫做IgA,就可以起到螃蟹的作用,让想登陆的脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)爬不到岸上去,让人免于生病。这些IgA可以在唾液、胃液、肠液、阴道分泌液等等各种体腔液体内,做这种保护工作!

而且,这种螃蟹IgA是有特异性的,可以分辨盟军的船还是自家的船,所以不伤害自己人。但这过程,是需要训练的:

人的消化道里面,有一些像岗哨的细胞,叫M细胞。他们会吞噬一些消化管道里面的东西,无论是细菌、病毒还是什么其他的微小颗粒。吞噬之后,他们会做一定的分解处理,把这些东西表面的特点总结出来,最终让T memory细胞记住。然后,B细胞就可以根据T memory细胞留下的持久记忆,持续生产这种针对性的免疫球蛋白,专门打这种微生物。分泌到粘膜腔的,一般就是IgA;分泌到血液里面的,一般是IgM和IgG。

实际上,脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)被人吃进去之后,相当多的人,仅仅就是有次肠胃道症状,然后就好了。所以这些人,并没有发展到大量病毒透过肠道,进入血液,最终伤害中枢神经系统的程度。而这些人的胃肠道,却训练出来了一批能分辨脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)的螃蟹(IgA),进而减少或避免下次得病的机会了。

而,病毒学家顾方舟的口服的减毒活疫苗,就是模仿了这个功能。把脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)通过工业减毒处理,变成了减毒活疫苗(live attenuated vaccine)。

这就好比,德军仿制了和盟军军舰一模一样的船,完全沿着可能的进攻路线,在英吉利海峡模拟登陆,但上岸后并不造成什么损害和入侵,这样就能给水里的螃蟹一个很拟真的训练机会。免疫系统(M细胞,T细胞和B细胞等),就在不用真病毒也不产生真风险的情况下,学会了识别这些坏蛋病毒。等到下次真的病毒来了的时候,他们已经反复实战演习过了,easy对付!


实际上,如文章开始所说,脊髓灰质炎疫苗也还是有注射的。

注射的疫苗,是灭活疫苗(Inactivated vaccine),也就是死了的病毒。因为直接把活病毒注射进入体内,即使是减毒的病毒,是相对高风险的,这相当于做一个跨海大桥把敌人直接运到岸上,这太危险了!还是死疫苗吧!

灭活疫苗(Inactivated vaccine)注射,的确是更安全了,但不足之处也体现出来了。

死了的病毒的免疫源性不够强,免疫系统训练得不够好。继续用上面盟军登陆的例子比喻:

这次并不是用“活船”练兵了,而是观摩沉船!船已经死了,就不太像盟军的军舰了。而且,也没法放在英吉利海峡向东行驶了,只能拖到沙滩上给大家曝尸显示。让海里的螃蟹瞅瞅,让岸上的民兵去摸摸...

这办法,虽比啥都没有强,但离实战有点儿远。注射进来的死疫苗,就是这状态!

从最终结果上来说,注射的疫苗是灭活疫苗(Inactivated vaccine)还是能提供不错的保护作用的,但和口服的糖丸的实战演习比起来,的确逊一筹。

还有一个原因,导致口服的糖丸疫苗更胜一筹:作为大规模的人群计划免疫,给成千上万的人打针,要比吃糖丸难太多太多了,尤其在考虑是给几个月的小娃打针的情况下!
(就是说,在这事上“实弹军演”反而更省钱省力!)


其他疫苗可以做成糖丸吗?(注:本人是临床医生,不是专门研究药物和药理的了,这个揣测了哦~)

要把疫苗做成能够口服的,首先要能过消化道这道鬼门关。人的胃酸和胆汁具有非常强的破坏作用,多数口服的蛋白质,到了下面的肠道,都已经分解成氨基酸渣渣了。消化管道里面的哨兵M细胞,也就无法识别了。

我还知道两个口服的疫苗,且也是减毒活疫苗(live attenuated vaccine):

- 伤寒(Typhoid)有一种口服的制剂的减毒活疫苗,但是是做成肠溶胶囊的。这其实就是人工帮他们避免了胃酸和胆汁的破坏。
- 轮状病毒(Rotavirus)疫苗,它和脊髓灰质炎口服疫苗一样,是可以做成水质的。

其实我揣测着想呀,如果不算伤寒(Typhoid)口服的活疫苗这种穿防弹衣的作弊货之外,能做成水质或者糖丸的口服的活疫苗,其实是很不容易弄。要同时满足“外刚内柔”两个条件:

  • 外刚,刚强到能挺过上消化道胃酸和胆汁酸的考验,不被分解成渣渣,能活着跑肠道让M细胞识别...
  • 内柔,柔弱到对人体的毒力,可以轻微到忽略不计...

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李翛然,在学生物/想做科普

谢邀。 @鑫波和他的小鱼干 已经给出了非常清晰的回答 ,我就「脊髓灰质炎疫苗不止有糖丸一种形式,口服疫苗也不是只有脊髓灰质炎疫苗这一种」再展开一点。

1. 脊髓灰质炎疫苗不止有糖丸一种形式

想先简单介绍一下脊灰疫苗的研究历程。

故事开始在 1921 年夏天,39 岁的美国执业律师罗斯福在与家人一起度假时遇到了森林火灾。灭完火后,他跳进芬迪湾的寒冷水域里冲凉。万万没想到,这样一个小举动造成他从腰部以下完全永久性瘫痪了。医生诊断他患上了「小儿麻痹症」,也就是「脊髓灰质炎」(不过,现在普遍认为罗斯福所患的麻痹性疾病实际上是「格林-巴利综合征」 [1])。罗斯福于 1933 年当选美国总统。他一直十分关心脊髓灰质炎的预防和治疗,并协助成立了全国婴儿瘫痪基金会。

1941 年,John F. Ender 等人在实验室中成功培养了脊髓灰质炎病毒(在人体非神经组织中),他因此获得了 1954 年诺贝尔生理学或医学奖。这也是通往脊灰疫苗的重要一步 [2]。

1952 年,Jonas Edward Salk 率先研制出脊灰疫苗,这是一种注射脊灰病毒灭活疫苗(inactivated polio vaccine, IPV),被称为「Salk 疫苗」。他在绿猴肾细胞(Vero cell)中培养脊灰病毒,再用福尔马林处理使其灭活。罗斯福鼓励在美国大规模试用 Salk 疫苗,当局对 Salk 疫苗也非常重视,以至于未能很快注意到几年后 Albert Sabin 研发的「Sabin 疫苗」。

Sabin 疫苗是一种口服脊灰减毒活疫苗(oral polio vaccine, OPV)。活疫苗用减毒或无毒的全病原体作抗原,接种后病原体在体内有一定的生长繁殖能力,类似「隐性感染」,产生细胞、体液和局部免疫。Sabin 疫苗能够减毒,是因为其在低于体温的猴肾细胞传代过程中病毒基因组发生自然突变,内部核糖体进入位点(IRES)的突变导致病毒茎环结构发生变化,降低了它在宿主细胞中转译自身 RNA 模板的能力。「糖丸」也是一种口服减毒活疫苗。

2. 口服疫苗也不是只有脊髓灰质炎疫苗这一种

「减毒活疫苗」最常见的例子是卡介苗,它用来预防肺结核。我们胳膊上的小疤痕(称为「卡痕」)就是因为卡介苗的注射。

轮状病毒疫苗是又一种常见的「口服疫苗」。人轮状病毒是引起全世界婴幼儿严重胃肠炎和脱水的最主要病因,几乎所有儿童在出生后 3-5 年都感染过 [3]。因为是一种胃肠道疾病,口服疫苗与天然感染作用的途径是一致的。口服疫苗的作用机制在 口服疫苗如何刺激人体免疫系统起作用? 这个问题下已有讨论,主要通过「黏膜免疫系统」产生 IgA 抗体来发挥效应。同理,Sabin 疫苗的关键效果就来自 sIgA(分泌型 IgA,是 IgA 二聚体,黏膜分泌物中最主要的球蛋白),而 Salk 疫苗就并不能在局部产生 IgA,其主要通过在血液中产生 IgG 来发挥免疫作用。

关于糖丸的制作工艺,还可以参考 脊髓灰质炎疫苗糖丸的原料制造工艺是什么?

3. 两种脊灰疫苗的优缺点比较

自上世纪 50 年代两种疫苗问世以来,我们对于疫苗的选择经历了长达五十年的争议。

OPV 的主要优点在于:

  • 成本低,无需注射,接种方便。减毒活疫苗相较于灭活疫苗所需接种次数少、免疫效果持久,制备需要的病毒载量也更少(一般来说生产 100 剂脊灰减毒活疫苗的病毒量只够 1 剂脊灰灭活疫苗 [4]), 故欠发达的国家和地区更有可能选择 OPV;
  • 肠道免疫水平高,保护受众者周围人群。脊灰病毒的传播方式是「粪-口传播」——通过感染者粪便污染的水或食物经口进入人体。而如前所述,IPV 在肠道中只能诱导出极低水平的免疫效应,所以当接种者感染野生的脊灰病毒时,病毒仍可在肠道中增殖并经粪便排出,依然可能在人群中继续循环。

IPV 的主要优点在于:

  • 安全、稳定性好,不会出现「毒力返祖」问题。早期的 IPV 源自没有经过纯化的培养物,工艺改进后 IPV 不含活病毒,风险更低,而每 300 万接种 OPV 的人中约有 1 人会出现由脊灰疫苗导致麻痹的病例(vaccine-associated paralytic polio, VAPP)。

有趣的是,近年来研究发现,两种疫苗相辅相成或许才是最好的选择。例如,2014 年一项针对印度儿童的研究发现 [6],对已经接受 OPV 的个体给予 IPV 可以提高他们对脊灰病毒的免疫水平。

4. 我国目前推荐的接种方式

如前所述,我国脊灰疫苗接种原先一直选用 OPV。据资料显示 [7][8]:

中国于 1959 年首次生产口服脊灰疫苗,上世纪 60 年代开始进行大规模口服脊灰疫苗接种活动,70 年代接种活动推广至全国。1982 年,口服脊灰疫苗被纳入标准的疫苗接种计划。
自 1994 年以来,中国已无本土野病毒引起的脊灰病例,并于 2000 年通过世界卫生组织认证,实现了无脊灰目标。

而 IPV 的供应则相对比较滞后:

进口灭活脊灰疫苗于 2009 年 9 月在中国上市,但供应量有限,价格较贵,且是自费疫苗。

但随着全球消灭脊灰计划的进行,也随着疫苗研究的深入,我国于 2016 年 5 月 1 日起开始实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略

脊灰病毒按抗原性不同分为 Ⅰ 型、Ⅱ 型、Ⅲ 型共 3 个血清型,所以脊灰疫苗按照保护范围也有单价、二价(bOPV)和三价(tOPV)之分。Ⅱ 型脊灰野病毒已于 1999 年得到消灭,并在 2015 年通过了全球证实。因此,自 2016 年 5 月起,全球已停用 OPV 中的 Ⅱ 型组成部分。相应的,我国采用 bOPV 替换了 tOPV。

此外,顺应国际趋势,IPV 被纳入国家免疫规划,在脊灰疫苗免疫程序中增加 1 剂 IPV。我国自主研发的 Sabin 株 IPV 也已于 2015 年获批上市。之所以尚未推荐全程接种 IPV,是因为巴基斯坦和阿富汗等国家仍有脊灰本土流行病例发生,我国还需要继续防止输入脊灰野病毒的传播。

综上,根据《北京市免疫规划疫苗免疫程序及说明(2017 年版)》[9] 显示,脊灰疫苗的接种时间为:儿童 2 月龄接种 IPV 1 剂,儿童 3 月龄、4 月龄和 4 周岁各接种 bOPV 1 剂。


参考资料:

  1. Paralytic illness of Franklin D. Roosevelt
  2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1954
  3. 轮状病毒疫苗发展及现状
  4. Polio vaccine - Wikipedia
  5. Introduction of Inactivated Poliovirus Vaccine and Switch from Trivalent to Bivalent Oral Poliovirus Vaccine - Worldwide, 2013-2016
  6. Hamid Jafari, et al. Efficacy of inactivated poliovirus vaccine in India. Science, 22 August 2014; DOI:10.1126/science.1255006
  7. 世界卫生组织 | 脊髓灰质炎问答
  8. 中国疾病预防控制中心 | 脊髓灰质炎疫苗转换工作宣传沟通常见问题解答
  9. 北京市免疫规划疫苗免疫程序及说明(2017年版)
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